IT 之家 9 月 13 日消息，系統性紅斑狼瘡（SLE，簡稱狼瘡）是一種常見的慢性自身免疫疾病，其發病機制復雜，至今尚未完全明確。近日，科學家鑒定了一類由單個基因（PLD4）缺陷導致的狼瘡。5 位狼瘡腎炎病人都存在 PLD4 的基因缺陷，它引發了免疫系統的過度反應。

2025 年 9 月 10 日，由浙江大學良渚實驗室、東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學研究中心和浙江大學生命科學研究院等單位合作完成一項題為 "Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus" 的研究論文在 Nature 發表。該研究首次證實人類 PLD4 缺陷可導致 SLE 并闡明了其致病機制，為 SLE 的精準診療提供了重要理論依據。

研究團隊通過全外顯子組測序，在五例狼瘡性腎炎患者中鑒定到 PLD4 基因存在雙等位基因突變。進一步分析表明，患者免疫細胞內炎癥信號通路尤其是 I 型干擾素通路顯著激活，其中 DCs 中 TLR7 / TLR9 信號通路及其下游 I 型干擾素應答明顯增強，并伴隨多種炎癥因子表達水平升高。

通過酶活測定發現，患者來源細胞中突變的 PLD4 蛋白單鏈核酸外切酶活性均顯著降低，從而削弱其對內體 - 溶酶體內單鏈核酸底物的降解能力。該功能缺陷進而引起 TLR7 / TLR9 信號通路的異常激活，并觸發強烈的自身免疫反應。

此外，與健康對照及不攜帶 PLD4 變異的 SLE 患者相比，患者外周血單個核細胞（PBMCs）及單核細胞在 TLR9 激動劑（CpG-DNA）刺激下均表現出更強的炎癥應答；在 PLD4 缺陷的細胞系中同樣觀察到炎癥信號通路上調及對 CpG-DNA 的反應增強，進一步表明 PLD4 功能缺失參與該異常免疫反應的發生。

為揭示 PLD4 缺失在 SLE 中的致病機制及其主要效應免疫細胞群，研究人員構建了 Pld4 基因敲除小鼠模型。結果顯示，Pld4 缺陷小鼠表現出典型的狼瘡樣表型，包括體重減輕、脾臟腫大、自身抗體升高及腎臟免疫復合物沉積等。多組織炎癥分析顯示，腎臟是 Pld4 缺陷后受累最為顯著的器官，與人類患者的臨床腎臟表型高度一致。

進一步對 Pld4 缺陷小鼠腎臟的轉錄水平及免疫細胞分型分析顯示，缺陷小鼠腎臟中不僅實質細胞炎癥反應增強，還伴有大量免疫細胞浸潤，尤其是 DCs、漿細胞（PCs）及 T 細胞等的顯著增多。通過混合骨髓嵌合實驗，研究證實漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）和 PCs 的異常擴增是腎臟免疫細胞大量浸潤的始作俑者，闡明了 PLD4 在維持免疫穩態中的關鍵作用。

在治療探索方面，基于患者與小鼠模型中異常上調的 I 型干擾素信號通路，研究團隊采用 JAK 抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）對 Pld4 缺陷小鼠進行干預。結果顯示，該治療可顯著緩解缺陷小鼠體重下降、自身抗體產生及組織炎癥等自身免疫表型。此外，baricitinib 同樣在患者來源的 PBMCs 中有效抑制了 I 型干擾素通路的過度激活，為攜帶 PLD4 突變的 SLE 患者提供了潛在的精準治療策略。

綜上所述，該研究揭示了 PLD4 缺陷導致系統性紅斑狼瘡的致病機制，不僅拓展了對 SLE 遺傳背景的理解，也為未來開展基于基因分型的個體化治療提供了重要依據。

良渚實驗室博士后王欽濤，良渚實驗室博士生朱泓昊、孫相威，東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學研究中心研究員張昌明，良渚實驗室博士生馬雙悅為該論文共同第一作者。良渚實驗室 / 東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學研究中心劉志紅院士，良渚實驗室研究員俞曉敏，良渚實驗室 / 浙江大學教授周青為該論文共同通訊作者。

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