文 | 氨基觀察
CD47 靶點的拐點，還要再等等。
6 月 30，輝瑞宣布其從 Trillium 收購而來的 CD47 靶向藥物 maplirpacept，在治療復發(fā)或難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）中的 2 期臨床，因患者招募困難而終止。
此前，來自 Trillium 的另一種抗 CD47 產(chǎn)品 ontorpacept 已悄然消失在輝瑞的管線中。
盡管輝瑞聲稱終止 maplirpacept 臨床的決定，并非基于任何安全性或有效性方面的擔憂，還將繼續(xù)研究在其他血癌中的應用。然而，這仍意味著，輝瑞 2021 年以 22.6 億美元收購 Trillium，獲得的核心資產(chǎn)徹底受挫。
作為曾與吉利德、ALX oncology 等 CD47 先驅(qū)、并駕齊驅(qū)的玩家，輝瑞的 " 撤退 " 無疑是對本就充滿爭議的 CD47 靶點的又一記重錘。
這個曾被寄予厚望的 " 明星靶點 "，失敗早已不是新鮮事：吉利德旗下 magrolimab 的多項臨床試驗因安全性問題頻頻遇挫，ALXoncology 的 Evorpacept 也因療效不足在早期研究中折戟……一連串的失利讓市場對 CD47 的前景充滿疑慮。
當然，盡管前路荊棘，但行業(yè)仍未放棄。就在輝瑞宣布終止試驗的同一天，復宏漢霖卻與 HanchorBio 簽署重大對外許可協(xié)議，加碼 CD47 領域。
一邊是巨頭退場的 " 寒意 "，一邊是企業(yè)逆勢布局的 " 熱度 "。這場圍繞 CD47 的研發(fā)博弈，正迎來最關鍵的審視時期。
22.6 億美金布局遇冷
2021 年，輝瑞以 22.6 億美元收購 Trillium Therapeutics，將其 CD47 靶向藥物 maplirpacept（TTI-622）和 ontorpacept（TTI-621）收入囊中。這筆交易曾被視為輝瑞在免疫腫瘤領域的關鍵布局。
彼時 CD47 靶點所承載的期待，絲毫不遜色于 PD-1。
作為一種廣泛表達于多種癌細胞表面的跨膜糖蛋白（尤其高表達于血液腫瘤中），CD47 的 " 致癌機制 " 很明確。
一方面，它通過與巨噬細胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白（SIRP α）結合，釋放出 " 別吃我 " 信號，幫助腫瘤細胞逃逸吞噬。另一方面，CD47 可與血小板反應蛋白 -1（TSP-1）結合，抑制信號轉導并促進腫瘤細胞的增殖。
基于此，CD47 成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤研究中的熱點。市場期待著，CD47 作為免疫逃逸的關鍵靶點，能夠復制 PD-1 的成功。而 Trillium 的管線，則能夠幫助輝瑞在百億競賽中搶占先機。
第一代 CD47 藥物的嚴重臨床副作用主要是血液不良反應，包括紅細胞和血小板數(shù)量下降。為應對一代 CD47 藥物的安全性隱患，Trillium 采用了降低 CD47 藥物與紅細胞結合能力的抗體差異化設計策略，以此避免對紅細胞的殺傷。
簡單來說，二者都是 IgG Fc 融合蛋白，ontorpacept 的抗體亞型為 IgG1，對 CD47 釋放的信號抑制作用強烈，主打復發(fā) / 難治性 DLBCL 適應癥。
而 maplirpacept 則采用 SIRP α -IgG4Fc 融合蛋白設計，相對來說，減弱了 Fc 激活實現(xiàn)溫和吞噬。更關鍵的是，該分子經(jīng)過工程化后對紅細胞親和性極低，理論上可避開貧血副作用。
正是這些差異化賣點，讓輝瑞決心豪擲重金收購 Trillium，成為 CD47 先驅(qū)之一。
然而，2024 年 ontorpacept 悄然從管線中消失。不久前，輝瑞又宣布 maplirpacept 因招募困難終止與來那度胺聯(lián)合治療 r/r DLBCL 的 2 期臨床。
值得注意的是，這項臨床于 2023 年 8 月啟動，目前僅入組 6 例患者，盡管輝瑞聲稱該決定并非基于任何安全性和 / 或有效性方面的擔憂，但是，考慮到 DLBCL 并非罕見病，作為最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型，患者群體并不小。加之輝瑞強大的臨床開發(fā)能力和資源，理論上，不應該存在招募困難的問題。
醫(yī)生和患者的顧慮，直指 CD47 靶點揮之不去的陰影，安全性危機。畢竟，這是目前 CD47 尚未逃開的魔咒。
接連折戟
輝瑞的 " 撤退 "，再次凸顯 CD47 靶點的突圍難度。這個曾被視為新癌癥藥物希望的靶點，正被一連串失利籠罩。
輝瑞發(fā)布公告之前的 4 月份，ALX Oncology 的 evorpacept 再次傳來失敗消息：其與 K 藥聯(lián)用治療晚期頭頸部鱗狀細胞癌的試驗中，未顯示出優(yōu)于 K 藥單藥的療效。
隨著 evorpacept、maplirpacept 的受挫，海外目前已無進入臨床 2 期的 CD47 單抗管線。
更早前，最受關注的是吉利德對其 CD47 抑制劑 magrolimab 的投入和放棄。
吉利德以 49 億美元高價收購 Forty Seven，獲得了 magrolimab。然而，在一項針對未經(jīng)治療 MDS 的 3 期臨床中表現(xiàn)慘淡：263 名接受 magrolimab 治療的患者中，有 76.4% 發(fā)生了≥ 3 級 TEAEs。更難以接受的是，magrolimab 增加了患者的死亡風險（中位生存期 15.9 個月 VS 對照組 18.6 個月）。
這一結果也徹底暴露出 CD47 靶點的核心困境——毒性與療效的平衡，難以達成。
CD47 抗體高親和力容易被 " 中和 "，引發(fā) " 抗原沉默 "，因此治療需提高劑量。但 CD47 高表達于正常紅細胞，高劑量會帶來貧血、溶血等嚴重血液毒性問題。
輝瑞的 maplirpacept 雖通過 SIRP α -IgG4 融合蛋白嘗試減毒，但過度弱化結合力而使得療效不足，進而采用高劑量給藥。
臨床上，ontopacept 和 maplirpacept 的最大劑量分別為 2 mg/kg 和 24 mg/kg。盡管臨床結果中 maplirpacept 導致的≥ 3 級不良事件比 ontorpacept 更少，但還是有 30% 的血小板減少事件出現(xiàn)。
不過，輝瑞尚未完全放棄，仍在試圖挽救這一高價收購的資產(chǎn)。其表示 maplirpacept 仍在開展多發(fā)性骨髓瘤的 1 期臨床試驗，以及聯(lián)合 Columvi（CD20 × CD3）和 Gazyva（CD20）治療 r/r DLBCL 的 1 期臨床治療試驗。
堅守與新入局者
如同輝瑞一樣，盡管遭遇重重困難，ALX Oncology 也未放棄。
作為少數(shù)能挺到現(xiàn)在的抑制劑，ALX Oncology 的 evorpacept 已在多種適應癥上 " 排雷 "。
早先 ALX Oncology 的 evorpacept 的適應癥選擇與吉利德一樣，首推 MDS 和 AML。但對比阿扎胞苷（Azacitidine）單藥療效，evorpacept + Azacitidine 聯(lián)用并沒有在 MDS 上取得顯著改善，基于此，AML 這一適應癥也被迫放棄。
隨后 evorpacept 與 K 藥聯(lián)用，未能提高晚期頭頸部鱗狀細胞癌的客觀緩解率，意味著 ALX Oncology 的又一次嘗試失敗。
盡管如此，ALX Oncology 仍在探索新的適應癥或藥物組合應用。從最新的研發(fā)匯報來看，公司已啟動兩項新的臨床實驗，包括聯(lián)合 trastuzumab（靶向 HER2）治療 HER2 陽性乳腺癌的 2 期臨床試驗 ASPEN-Breast，以及聯(lián)合 cetuximab（靶向 EGFR）用于治療結直腸癌的 1 期臨床試驗 ASPEN-CRC。
ALX Oncology 選擇堅守的同時，還有藥企選擇新入局 CD47。
就在輝瑞宣布終止臨床試驗的同一天，復宏漢霖宣布支付 1000 萬美元的首付款，以及總額高達 1.92 億美元的開發(fā)與注冊里程碑付款，獲得漢康生物 CD47 抑制劑 HCB101 在中國、東南亞特定國家及中東和北非地區(qū)特定國家的權益，以及在日本市場的優(yōu)先談判權。
復宏漢霖也并非盲目 " 下注 "，除了出于對前 CEO 劉世高博士的信任，更多是看上了 HCB101 在血液安全性上的優(yōu)勢。
HCB101 并非 CD47 單抗，而是 SIRP α -Fc 融合蛋白。從此前公布的 1 期臨床實驗結果來看，32 例晚期實體瘤或非霍奇金淋巴瘤患者中，貧血事件發(fā)生率為 17%，且均為 1-2 級。目前 HCB101 針對實體血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實體瘤的試驗已推進至 2 期臨床。
更多的探索
復宏漢霖之前，國內(nèi)已有多家藥企布局于此。
在單藥進展方面，康方生物的單抗萊法利（AK117），通過改造抗體的 CD47 蛋白結合構像，讓它盡可能結合更少的紅細胞，減少紅細胞凝集。在 1 期爬坡實驗中，AK117 最高給藥隊列為 45mg/kg。
療效上，在針對 MDS 的臨床 Ib 期臨床試驗中，27 例可評估患者中 CR 率為 48.1%， 24 例隨訪≥ 3 個月的可評估患者中，CR 率進一步升至 54.2%。
去年 8 月，康方生物啟動了全球范圍的 AK117 聯(lián)合阿扎胞苷，治療初診較高危 MDS 的 2 期臨床。
除單藥探索，國內(nèi)藥企在 CD47 靶點上還在嘗試更多。
在聯(lián)合療法上，宜明昂科的 IMM01 正在推進兩項 3 期臨床，分別為 IMM01 與替雷利珠單抗聯(lián)用治療 PD ( L ) -1 單抗難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，IMM01 聯(lián)合阿扎胞苷治療慢性粒 - 單核細胞白血病。
康方生物也開展了 AK117 聯(lián)合 AZA 治療初診較高危 MDS 的全球 2 期臨床，以及 AK112 聯(lián)合 AK117 PD-L1 表達陽性復發(fā) / 轉移性頭頸部鱗狀細胞癌并與 K 藥對照的 3 期臨床，這也是全球首個啟動的 CD47 實體瘤療法 3 期臨床。
從現(xiàn)有公司的嘗試不難看出，CD47 靶點已經(jīng)逐步轉向 " 合作 " 范式，在實體瘤領域的聯(lián)合治療也逐漸成為 CD47 的新方向。
與此同時，雙抗也成了多家藥企競爭的選擇。
比如，宜明昂科靶向 CD47 和 PDL1 的雙抗 IMM0306，目前已獲臨床許可用于治療晚期惡性實體瘤。康方生物的 AK132，靶向 Claudin18.2/CD47，能以高親和力同時結合兩種抗原，同樣也已進入臨床研究階段。
除此之外，還有國內(nèi)藥企在探索 CD47 細胞療法。總之，盡管 CD47 靶點研發(fā)困難重重，但國內(nèi)藥企仍在積極探索，不斷嘗試新的策略和機制。
CD47 過去多年的沉浮，再次映照著創(chuàng)新藥的殘酷法則。某種程度上，先驅(qū)的失利是科學試錯的必然代價，而無論是堅守者還是進擊者，則正在開啟一場新的 " 賭博 "。當靶點從神壇跌落，真正的較量才剛剛開始。
