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體內(nèi)（in vivo）CAR-T 的熱度正在快速上升。

年初以來，MNC 在這個領(lǐng)域頻頻出手：3 月 17 日，阿斯利康宣布以 10 億美元的總價收購 EsoBiotec，布局體內(nèi) CAR-T 療法；6 月 30 日，艾伯維宣布以高達(dá) 21 億美元的現(xiàn)金收購體內(nèi) CAR-T 公司 Capstan Therapeutics，這是繼阿斯利康之后的體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域第二筆大額并購案；8 月 21 日，吉利德旗下子公司 Kite 又宣布以 3.5 億美元收購 Interius，補充了 Kite 在細(xì)胞治療領(lǐng)域的管線。

多家 MNC 在這一前沿領(lǐng)域進行的戰(zhàn)略性布局預(yù)示著體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域的發(fā)展開始提速。這一變化的背后是遞送載體技術(shù)越來越成熟了。隨著新的治療方法逐步走進現(xiàn)實，產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)的技術(shù)合作方也將受到更多的關(guān)注。

傳統(tǒng) CAR-T 治療需要從患者身上提取 T 細(xì)胞，在體外對 T 細(xì)胞進行基因改造和擴增之后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，主要的價值量在細(xì)胞層面，涉及到細(xì)胞的處理和擴增。而體內(nèi) CAR-T 治療通過注射后直接在患者體內(nèi)完成 T 細(xì)胞的 " 改造 "，涉及到的技術(shù)是在基因?qū)用妫献鞣缴鷳B(tài)轉(zhuǎn)向了遞送技術(shù)、核酸技術(shù)，靶向遞送效率與安全性是業(yè)內(nèi)關(guān)注的重點。

技術(shù)路徑的變化有望帶來上游合作方的重構(gòu)。

慢病毒載體路線相對比較成熟

慢病毒載體最早是以人類免疫缺陷病毒（HIV）為基礎(chǔ)改裝而來的一種相對安全高效的基因治療載體。慢病毒載體可以將 CAR 基因永久整合到宿主 T 細(xì)胞的基因組中，實現(xiàn)長期穩(wěn)定表達(dá)，即使細(xì)胞分裂傳代也不會丟失。阿斯利康并購的 EsoBiotec 以及吉利德旗下子公司 Kite 收購的 Interius，它們的核心技術(shù)路線都是慢病毒載體。

Interius 利用工程慢病毒載體開發(fā)體內(nèi)細(xì)胞療法，目前的核心產(chǎn)品為 INT2104。INT2104 以慢病毒載體遞送 CAR 基因，并在體內(nèi)直接生成效應(yīng) CAR-T 細(xì)胞和 CAR-NK 細(xì)胞，從而對 B 細(xì)胞惡性腫瘤進行精準(zhǔn)打擊。

阿斯利康并購的 EsoBiotec 核心技術(shù)為工程化納米抗體慢病毒（ENaBL）平臺。在傳統(tǒng)的慢病毒載體的基礎(chǔ)上，ENaBL 則更進一步，載體表面錨定了納米抗體，能夠通過納米抗體特異性識別并轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞。

EsoBiotec 的并購 " 身價 " 達(dá)到了 10 億美元，遠(yuǎn)高于 Interius 的 3.5 億美元，這也在很大程度上體現(xiàn)了 ENaBL 平臺的價值。

國內(nèi)目前有不少企業(yè)從事慢病毒載體路線開發(fā)：比如 EsoBiotec 的 ESO-T01 產(chǎn)品，就有深圳普瑞金參與開發(fā)，此外馴鹿生物、濟因生物、易慕峰生物、傳奇生物也在慢病毒載體路線有布局。

馴鹿生物的官網(wǎng)顯示公司有兩款體內(nèi) CAR-T 在研，一款是與 Umoja 合作開發(fā)的靶向 CD22 的產(chǎn)品 IASO-301，另一款產(chǎn)品 IASO-140 的靶點是 BCMA/GPRC5D，這兩款產(chǎn)品目前都處于早期臨床階段。

濟因生物的體內(nèi) CAR-T 技術(shù)平臺 VivoExpress 是基于慢病毒開發(fā)的體內(nèi)靶向遞送制備 CAR-T 技術(shù)。該技術(shù)平臺可精準(zhǔn)高效地靶向并感染 T 細(xì)胞，同時有效避免感染旁觀細(xì)胞 ( bystander ) ，具備良好的安全性。目前濟因生物的 JY231 正處于早期探索性臨床研究階段。

易慕峰生物開發(fā)了全新的 In Vivo 技術(shù)平臺。相較于傳統(tǒng)的 VSV-G 假型慢病毒載體，MxV 糖蛋白（MxV-G）為假型的新型慢病毒載體在病毒滴度、T 細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)效能和殺傷活性等關(guān)鍵性能指標(biāo)上均展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，在提高病毒載體的產(chǎn)量和感染效率的同時還能更有效地識別并殺死腫瘤細(xì)胞。

由于 CAR-T 的開發(fā)難度大，機制復(fù)雜，開發(fā)企業(yè)對上游 CXO 的依賴性更大。據(jù)統(tǒng)計，CGT 領(lǐng)域 65% 以上的項目都有 CXO 企業(yè)參與。

當(dāng)然，從體外 CAR-T 到體內(nèi) CAR-T，慢病毒載體的要求也提高了，在具備更強特異性的基礎(chǔ)上，遞送效率也要更高。只有滿足了這樣的條件，慢病毒載體才能夠?qū)?CAR 基因遞送到足夠數(shù)量的目標(biāo)細(xì)胞中，在達(dá)到治療效果的同時還能保證安全性。

在體內(nèi) CAR-T 治療中，慢病毒載體的優(yōu)勢在于可實現(xiàn)持久的 CAR 表達(dá)，療效可維持?jǐn)?shù)月，缺點可能體現(xiàn)在安全性方面，比如基因整合過程中的潛在風(fēng)險?；蛘巷L(fēng)險也可能給慢病毒載體路線相關(guān)產(chǎn)品獲批上市帶來挑戰(zhàn)。與之相對應(yīng)的另一條路線—— LNP（脂質(zhì)納米顆粒）路線最近開始受到更多的關(guān)注。

LNP 路線的關(guān)注度在提升

目前在體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域，LNP 路線遞送的均是可生成 CAR 的 mRNA。mRNA 在細(xì)胞內(nèi)指導(dǎo)蛋白的生成，可以規(guī)避永久性基因改變的風(fēng)險，因而具有更高的安全性。而且 mRNA 存在半衰期，如果患者在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，停藥后 CAR 活性可在數(shù)天內(nèi)消失。當(dāng)然，這也意味著如果想持續(xù)表達(dá) CAR 活性，就需要重復(fù)給藥。

LNP 是新冠肺炎 mRNA 疫苗的核心遞送系統(tǒng)，并因此而廣為人知。近期體內(nèi) CAR-T 的熱度持續(xù)提升也與 LNP 遞送技術(shù)的推動有關(guān)。LNP 在碰到細(xì)胞膜時會被吞入到細(xì)胞內(nèi)，隨著細(xì)胞內(nèi)部 pH 值的改變，mRNA 會從顆粒中解脫出來，并指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。有投資人認(rèn)為此前 mRNA 疫苗獲批的經(jīng)驗將有助于 mRNA-LNP 路線的體內(nèi) CAR-T 產(chǎn)品獲批上市。

艾伯維并購的 CAR-T 企業(yè) Capstan 主打的就是 LNP 路線。

Capstan Therapeutics 由諾貝爾獎得主 Drew Weissman、CAR-T 先驅(qū) Carl June 等科學(xué)家聯(lián)合創(chuàng)立，專注于通過靶向脂質(zhì)納米顆粒（tLNP）遞送 mRNA。公司旗下開發(fā)進度領(lǐng)先的候選藥物 CPTX2309 用于治療自體免疫疾病，于今年 6 月開始進入Ⅰ期臨床試驗階段，用于治療 B 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病。

國內(nèi)企業(yè)基于 LNP 路線布局體內(nèi) CAR 領(lǐng)域的企業(yè)比較多，據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，石藥、云頂新耀、思路迪醫(yī)藥、嘉晨西海、深信生物、劑泰科技、艾博生物、星銳醫(yī)藥、沙礫生物、虹信生物、先博生物等企業(yè)都有參與。

石藥集團旗下的 SYS6020 基于自主知識產(chǎn)權(quán)的 mRNA-LNP 技術(shù)開發(fā)而來。SYS6020 能表達(dá)可特異性識別 BCMA 抗原的 CAR，進而靶向識別患者體內(nèi) BCMA 陽性的 B 細(xì)胞和漿細(xì)胞并對其進行殺滅，阻止有害的自身抗體產(chǎn)生，從而達(dá)到治療目的。2024 年 6 月，SYS6020 在中國首次獲批臨床，擬開發(fā)治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

嘉晨西海體內(nèi) CAR 藥物 JCXH-213 靶向 CD19，用于治療復(fù)發(fā) / 難治性 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。今年 3 月，JCXH-213 完成了首例患者給藥。

虹信生物成功建立了工程化細(xì)胞靶向遞送平臺（EnC-LNP），為核酸藥物的精準(zhǔn)遞送提供了強有力的支撐?；?EnC-LNP 平臺開發(fā)的體內(nèi) CAR-T 管線，已于 2025 年一季度完成了首例 SLE 病人的給藥。

星銳醫(yī)藥目前已積累三千多個新型陽離子脂質(zhì)分子庫，篩選了上萬種脂質(zhì)納米顆粒?；谧陨淼?mRNA 和靶向 LNP 遞送技術(shù)平臺，星銳醫(yī)藥開發(fā)的體內(nèi) CAR-T 產(chǎn)品（STR-P004）已經(jīng)進入了臨床試驗階段。

除了上述幾家臨床開發(fā)進度靠前的企業(yè)外，還有更多企業(yè)正在涌入 mRNA-LNP 方向。

云頂新耀基于自主研發(fā)的 tLNP 系統(tǒng)開發(fā)的自體生成 CAR-T 項目已取得多項臨床前驗證成果，預(yù)計在今年下半年確定臨床候選分子，并有望在 2026 年獲得首批人體臨床數(shù)據(jù)。

深信生物同樣選擇了自主搭建 LNP 技術(shù)平臺，目前已構(gòu)建了包含超過 5000 個可離子化脂質(zhì)的資源庫，用于篩選適用于不同治療場景的 LNP 載體。多樣性導(dǎo)向脂質(zhì)庫具有更大的分子多樣性，顯著增加了發(fā)現(xiàn)具有新功能的脂質(zhì)的可能性，從而提升 LNP 平臺的整體效率和成功率。

此外，先博生物與 Orna 達(dá)成合作，結(jié)合 Orna 公司在環(huán)狀 RNA 以及 LNP 領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗，共同研究和開發(fā)下一代體內(nèi) CAR-T 產(chǎn)品，包括 Orna 進度最快、靶向 CD19 的體內(nèi) CAR-T 產(chǎn)品 ORN-101。

隨著體內(nèi) CAR-T 的熱度持續(xù)提升，上游 CXO 企業(yè)也開始進入大家的視野。與產(chǎn)品開發(fā)企業(yè)面臨的風(fēng)險相比，上游賣水人的確定性更高。

產(chǎn)業(yè)鏈上游大規(guī)模受益的時點尚未到來

在體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域，國內(nèi)提供 CXO 服務(wù)比較有代表性的企業(yè)是和元生物和博騰生物。

和元生物在細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域有十余年的經(jīng)驗，擁有 AAVNeO 新型 AAV 載體開發(fā)技術(shù)、LVVNeO 慢病毒篩選平臺、LNPNeO 新型核酸藥物遞送平臺等技術(shù)平臺及規(guī)?；a(chǎn)能力。在慢病毒領(lǐng)域，和元生物在開發(fā)懸浮慢病毒高產(chǎn)細(xì)胞株的同時還成功開發(fā)了基于固定床反應(yīng)器的慢病毒載體大規(guī)模生產(chǎn)工藝體系，進一步提高了慢病毒大規(guī)模生產(chǎn)的效率，提升了收率穩(wěn)定性及病毒成品純度。

和元生物開發(fā)的載體包括腺相關(guān)病毒、溶瘤病毒、質(zhì)粒、慢病毒、mRNA 和 LNP 等多種類型，并能夠提供一站式 CRO/CDMO 服務(wù)，貫穿藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前藥學(xué)研究、早期臨床及確證性臨床階段樣品生產(chǎn)、商業(yè)化前工藝表征及工藝驗證、商業(yè)化生產(chǎn)各階段。目前和元生物累計服務(wù)超過 14,000 家研發(fā)實驗室客戶，承接細(xì)胞和基因治療 CDMO 項目數(shù)量超過 540 項，服務(wù)經(jīng)驗位居國內(nèi)行業(yè)前列。

博騰生物同樣能為客戶提供基因與細(xì)胞治療藥物從臨床前研究到藥品上市全生命周期所需的一站式服務(wù)解決方案。博騰生物建立了質(zhì)粒、病毒載體、細(xì)胞治療、基因治療、核酸療法等 CRO 和 CDMO 平臺，擁有總面積超過 20000m2 的研發(fā)與生產(chǎn)基地、10 條病毒載體生產(chǎn)線，客戶覆蓋中國、美國、新西蘭等國家。

在體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域，博騰生物能夠支持 mRNA-LNP 及慢病毒兩種工藝路線。博騰生物支持客戶在研發(fā)早期進行 LNP 篩選，并具備了體內(nèi) CAR-T 項目工藝開發(fā)及 GMP 生產(chǎn)的能力。

由于目前體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域的研究尚處于早期階段，這兩家 CXO 企業(yè)能從體內(nèi) CAR-T 業(yè)務(wù)獲得的收入可以忽略不計。一位熟悉體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域的相關(guān)人士告訴動脈網(wǎng)。

除了和元生物、博騰生物這種綜合性的服務(wù)提供商，許多細(xì)分領(lǐng)域的小型 CXO 企業(yè)未來也有望受益。

比如思路迪醫(yī)藥 ( 01244.HK ) 就與核酸 CDMO 企業(yè)楷拓生物建立了合作。思路迪醫(yī)藥自研的 mRNA 研發(fā)平臺和脂質(zhì)體遞送系統(tǒng) ( 3D-LNP ) 可以與楷拓生物的 mRNA 規(guī)模化生產(chǎn)優(yōu)勢和經(jīng)驗相結(jié)合，加速推進體內(nèi) CAR-T 的研發(fā)。

劑泰科技在推進自研管線的同時也為外部合作伙伴提供遞送系統(tǒng)、脂質(zhì)體解決方案。劑泰科技的 AiLNP+AiRNA 平臺能模擬并預(yù)測納米顆粒與 mRNA 的體內(nèi)行為，包括生物分布、細(xì)胞攝取、內(nèi)體逃逸及生物學(xué)響應(yīng)等關(guān)鍵參數(shù)。這些預(yù)測模型與實驗發(fā)現(xiàn)相結(jié)合，能夠共同優(yōu)化 LNP、制劑及 mRNA 序列的設(shè)計，確保三者協(xié)同作用，提升治療效果。

開發(fā)企業(yè)的 LNP 及 mRNA 設(shè)計能力與上游的 CXO 企業(yè)的生產(chǎn)優(yōu)勢可以起到協(xié)同作用。

行業(yè)需要革命性產(chǎn)品的引領(lǐng)

在產(chǎn)品層面上，目前臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)比較好的是 EsoBiotec 的慢病毒載體路線產(chǎn)品 ESO-T01。

今年 7 月 2 日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院梅恒教授團隊在《柳葉刀》上報道了 ESO-T01 在多發(fā)性骨髓瘤患者中的臨床試驗數(shù)據(jù)。臨床試驗招募了 4 名成年多發(fā)性骨髓瘤患者。經(jīng)過治療之后，1 例患者的腫瘤在注射后 1 個月內(nèi)消失，另一例患者的腫瘤在治療后兩個月完全消失，另外 2 例患者在注射后兩個月達(dá)到部分緩解。臨床試驗結(jié)果表明 ESO-T01 對復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤具有潛在治療效果，同時這也意味著體內(nèi) CAR-T 已經(jīng)從概念驗證和臨床前探索階段進入了早期臨床階段。

慢病毒載體路線發(fā)展時間更長，產(chǎn)品穩(wěn)定性更好；mRNA-LNP 路線可以規(guī)避永久性基因改變的風(fēng)險，因而具有更高的安全性。目前體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域圍繞兩種路線的研究在同步進行中，兩個路線都有可能率先出現(xiàn)上市的產(chǎn)品。

為了應(yīng)對技術(shù)路線的不確定性，部分企業(yè)選擇了雙線押注，最典型的代表就是艾伯維。在收購 Capstan 前，艾伯維已經(jīng)和 Umoja 合作慢病毒平臺。2024 年 1 月，艾伯維和 Umoja 宣布達(dá)成潛在總額 14.4 億美元的合作，艾伯維有權(quán)使用 Umoja 專有的 VivoVec 平臺開發(fā)多種 CAR-T 細(xì)胞療法候選藥物。Umoja 也是體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域的主要參與者，其核心的 VivoVec 遞送平臺就是一種慢病毒載體技術(shù)。

艾伯維通過與 Umoja 和 Capstan 的合作，同時布局了慢病毒載體和 mRNA-LNP 兩條技術(shù)路線，消除了因單一技術(shù)路線研發(fā)遇阻導(dǎo)致在體內(nèi) CAR-T 行業(yè)掉隊的風(fēng)險。

艾伯維這種 " 雙保險 " 的布局思路本身就表明體內(nèi) CAR-T 行業(yè)未來的發(fā)展還有很大的不確定性。而為這些在研產(chǎn)品服務(wù)的 CXO 企業(yè)最終誰將從體內(nèi) CAR-T 的繁榮中獲益仍需觀察。

歷史經(jīng)驗表明，新興行業(yè)要從萌芽階段走向快速成長期都需要有革命性產(chǎn)品的引領(lǐng)。在體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域，革命性產(chǎn)品需要具備治療成本低、臨床效果明確、安全性好等特點，目前哪家公司的產(chǎn)品有成為這種革命性產(chǎn)品的苗頭仍需要跟蹤研究。

無論是慢病毒路線還是 LNP 路線，目前的研究多處于早期階段，能給產(chǎn)業(yè)鏈上游帶來的實際業(yè)務(wù)收入并不大。等有產(chǎn)品推入到后期階段、臨床數(shù)據(jù)比較積極的情況下，研發(fā)企業(yè)才會有更大的業(yè)務(wù)需求，" 產(chǎn)業(yè)鏈上游的合作伙伴才會獲得實質(zhì)性的大額訂單收入 "，熟悉體內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域的該人士告訴動脈網(wǎng)。

體內(nèi) CAR-T 目前已經(jīng)進入了初步的臨床研究階段，商業(yè)化場景還不成熟。動脈網(wǎng)后續(xù)將持續(xù)跟蹤行業(yè)的發(fā)展，挖掘產(chǎn)業(yè)鏈中具備商業(yè)價值的企業(yè)。